sábado, 12 de mayo de 2012

Anorexia nerviosa e hiperinsulinismo. Nuevos hallazgos.







Recientemente el Dr. Fuad Lechín publicó desde Venezuela los resultados de una investigación bastante prometedora para los pacientes con anorexia nerviosa y los pacientes con hiperinsulinismo. En esta publicación Lechín muestra que los pacientes con anorexia nerviosa presentan un perfil neuroquímico de stress que consiste en una hiperactividad de las glándulas suprarrenales secundarias a un exceso en la función del núcleo bulbar C1 e hipoactividad del núcleo noradrenérgico A5. Ese es el perfil de stress que venimos describiendo desde hace varios años en diferentes publicaciones médicas. El autor también menciona que los pacientes con anorexia tienen lentitud o hipomotilidad gastrointestinal como consecuencia del efecto de la adrenalina en el sistema digestivo, lo que produce llenura con pequeñas porciones de comida. En la gráfica que anexo con permiso de "The NEI conections" se muestran los núcleos o centros neuronales que propone el Dr. Lechín para explicar el stress y la depresión.





El LC es el locus ceruleus, un núcleo noradrenérgico importantísimo debido a que libera noradrenalina hacia la corteza pre frontal lo que garantiza el buen funcionamiento cognitivo (memoria, concentración, reflexión, atención y razón). También libera noradrenalina en el núcleo Acumbens lo que aumenta la motivación porqué es un núcleo de recompensa. Este Locus Ceruleus se debe mantener funcionando durante los estados de vigilia logrando el euilibrio del núcleo C1 (que activa las glándulas suprarrenales) y del núcleo A5 (que libera noradrenalina al torrente sanguíneo y frena las suprarrenales). Hay momentos donde se activaría el A5 por necesidad, igual sucede con el C1 sobre todo en las situaciones de stress. Ahora lo ideal es que predomine el locus ceruleus como se muestra en la gráfica. Mas abajo, en la misma gráfica, se puede observar que cuando aumenta el C1 se pierde el equilibrio y hablamos de stress desadaptado. Cuando aumenta el A5 hablamos entonces de depresión.

En el trabajo publicado en Neuroscience & Medicine 2012, vol 3, el autor explica que los pacientes con hiperinsulinismo tienen hiperactividad del A5 lo que produce un exceso de insulina secretada desde las células beta de los islotes de langerhans en el páncreas. La noradrenalina estimula esas células productoras de insulina. En cambio los pacientes con anorexia tienen deficiencia en la secreción de insulina y por lo tanto cursan con hiperglicemia. Los pacientes con hiperinsulinismo cursan con una hipermotilidad del sistema gastrointestinal lo que vacía rápido el estómago y aumenta el apetito. Por eso los pacientes con hiperinsulinismo tienen mayor tendencia a engordar.

El autor medicó a los pacientes con anorexia nerviosa con un medicamento que frena el núcleo C1, se trata de la amantidina, que ya se sabe reduce drasticamente los niveles de adrenalina en la sangre. Los resultados reportan un aumento de peso significativo en estos pacientes asi como normalización de todos los parámetros medidos al final del estudio.

Fuente: "Anorexia nervosa versus hyperinsulinism: The two opposite faces of the coin.Therapeutic effects of neuropharmacological manipulations". Lechin F, van der Dijs B, Pardey-Maldonado B, Baez S, Lechin ME. Neuroscience & Medicine 2012; 3 (1).
http://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?paperID=17743

 

El Insomnio


Existen muchos motivos para que se presente el insomnio. Voy a mencionar algunas de sus causas y al final ahondaré sobre el stress como causa de esta alteración del sueño. También mencionaré por qué la depresión es una causa del insomnio. Es importante saber que la lista que menciono a continuación produce insomnio y se puede resolver la afección al tratar la causa: Problemas respiratorios como la obstrucción nasal y la apnea del sueño, trastornos íntimos de la arquitectura del sueño como la distimia y narcolepsia, el uso de drogas estimulantes y/o alcohol, exceso de ruidos nocturnos y cambios de horarios en el sitio de trabajo (enfermeras, vigilantes, cargos con turnos nocturnos, tripulantes de aviones, etc.), ciertas enfermedades que impiden dormir como aquellas que cursan con dolor crónico, etc.  Si se corrigen las causas que producen el insomnio generalmente los pacientes logran dormir mejor. El stress desadaptado cursa con insomnio severo y ese tipo de insomnio es el tema que desarrollaré a continuación.
Vamos a entender primero que sucede a nivel fisiológico (función normal) cuando el individuo duerme y algunos datos sobre el ciclo vigilia-sueño, neurotransmisores y melatonina:
Ver la Fig. 1 para entender mejor la descripción.


fig.1 fases del sueño. la 1 y 2 sueño superficial, 3 y 4 el profundo, la 5  REM.
 



El sueño tiene dos fases: la primera es el sueño de ondas lentas (sueño no REM o NREM) que en la figura son el stage 1, 2 3 y 4. y la segunda es el sueño REM que en la figura 1 es el stage 5. El sueño de ondas lentas tiene 2 primeras sub-fases llamadas SUEÑO SUPERFICIAL, estas dos sub-fases solo sirven para llevarnos a las otras 2 que son el SUEÑO PROFUNDO.  Entonces en las sub-fases 1 y 2 del sueño de ondas lentas solo dormimos superficialmente, es cuando empezamos a quedarnos dormidos pero nos despierta cualquier sonido suave, o es cuando sentimos que nos caemos hacia un vacío fugazmente. Ese sueño no tiene gran importancia, en realidad solo nos prepara para dormir profundo, es el camino para llevarnos a las otras dos fases que son el sueño profundo que es el verdaderamente importante. Es importante el sueño profundo o las sub-fases 3 y 4 porqué es en ese sueño donde verdaderamente descansan las neuronas de la vigilia, del intelecto, de la reflexión, de la memoria, de la concentración y atención. Además en el sueño profundo se libera desde la hipófisis hasta la sangre la hormona de crecimiento la cuál ayuda a crecer a los niños pero a los adultos y niños les aumenta la actividad inmunológica th1 que nos protege contra infecciones virales, hongos y células cancerígenas. Por otro lado, la producción y liberación de esta hormona, disminuye con la edad y el único momento donde se producen pequeñas cantidades (sobre todo en los viejos) es durante los pocos minutos que dura el sueño profundo (fases 3 y 4). Además la hormona de crecimiento repara y regenera tejidos, tiene que ver con la liberación por parte de algunas células sanguíneas de los llamados factores de crecimiento que regeneran células, también estimula a las células madres a nivel de la médula ósea. Toda esta información se encuentra publicada en revistas científicas de fisiología médica. El sueño REM es aquel sueño donde uno sueña y al despertarnos recordamos esos sueños. En esta fase descansa una zona del sistema nervioso central que se llama el hipocampo lo que previene la locura. Las ondas del EEG nos recuerdan a las ondas que se observan cuando estamos despiertos o el estado de vigilia. En ese sueño desaparece el tono muscular por completo en la mayoría de los músculos pero no los de la respiración. Se mueven rapidamente los ojos, por eso se llama REM (en ingles: rapid eye movements). Se cree que los movimientos de los ojos son para seguir las imágenes que vemos en el sueño como si fueran una película. Si el individuo se despierta en ese momento le cuesta levantar las manos o moverse y se puede sentir en un estado onírico. Este sueño es importante pero su exageración es la que se relaciona con las pesadillas.
Existe un ciclo normal VIGILIA-SUEÑO. Cuando predomina un sistema neuroquímico nos encontramos en vigilia y a medida que ese sistema neuroquímico comienza a disminuir aparecen las ondas lentas del EEG que son contrarias a las del estado de vigilia y que, poco a poco, nos llevan al sueño profundo y REM. Es importante saber entonces que en la regulación del ciclo vigilia-sueño cuando predomina el sistema reticular el individuo está alerta, y cuando su influencia decae los sistemas inhibidores inducen el estado de sueño. La adrenalina que se produce cuando hay stress es muy importante para mantenernos en estado de alerta y vigilia y no dejarnos dormir. Está demostrado que la adrenalina que se produce en las glándulas suprarenales secundaria a situaciones de strees desadaptado, actúa en el area postrema del bulbo ( tallo cerebral) , donde practicamente no hay barrera hematoencefálica, y nos mantiene despiertos. El sueño es una necesidad absoluta y su supresión total durante suficiente tiempo produce graves trastornos e incluso la muerte en los animales de experimentación. Una supresión total del sueño en el hombre se tolera sólo si es breve, unas 2 noches. Si persiste más tiempo aparecen trastornos progresivamente graves de la atención, la memoria y la concentración, irritabilidad, alucinaciones e incluso convulsiones. Una supresión del sueño puede tolerarse mucho tiempo, a veces a costa de fatiga crónica.
En la organización del sueño las necesidades de dormir pueden variar de un individuo a otro. Por ejemplo los niños duermen más (necesitan crecer y liberar más hormona de crecimiento). Los adultos sometidos a situaciones de stress o que practican deportes en la noche duermen menos. Los viejos duermen con períodos cortos de sueño profundo y tienen mayor proporción de sueño REM (porqué tienen mucha actividad de la noradrenalina de un núcleo llamado A5 y en el REM hay actividad de esa noradrenalina). Por eso dormitan durante el día en pequeñas siestas.
Existe un "reloj biológico" que tiene relación con factores externos e internos (la luz, la oscuridad, el ph, los ruidos, la alimentación, etc). Ese reloj se encuentra ubicado en el hipotálamo en un núcleo llamado supra óptico. Su lesión altera profundamente el acoplamiento de la vigilia, sueño, apetito, temperatura y la secreción hormonal. Se relaciona con la glándula pineal o epífisis.
La melatonina se segrega durante la noche desde la glándula pineal. que es la epífisis que es diferente a la hipófisis o pituitaria, Esta glándula es fotorreceptora y por lo tanto sensible a la luz y se relaciona con el ciclo sueño-vigilia. Esta glándula se conecta directamente con las células de la retina. Cuando hay luz se bloquea la liberación de la melatonina que se produce a partir de la serotonina. Al disminuir la luz se libera la melatonina lo que favorece la entrada en el sueño, quizás permitiendo el descenso de la temperatura corporal que va ligado a la entrada en sueño de ondas lentas o no REM. La exposición prolongada a la luz, por ejemplo en los viajes transoceánicos en dirección oeste, inhibe la secreción de melatonina y puede ser la causa del síndrome del Jet Lag. Los ciegos tienen trastornos del sueño debido a que pierden la regulación normal del ciclo sueño-vigilia por falta de entrada de luz desde la retina (Aparentemente con la luz se produce la melatonina a partir de la serotonina y al bajar la luz se libera). Los ciegos y los pacientes con Jet Lag responden bien a la administración de melatonina. Esta es un antioxidante excelente.

INSOMNIO Y STRESS DESADAPTADO

El stress desadaptado se produce cuando se agota la producción de noradrenalina de un área del tallo cerebral (núcleo A5) lo que conlleva al aumento de la actividad de la glándula suprarrenal en forma exagerada (un poco para suplir la falta de noradrenalina del núcleo A5). Esta actividad exagerada consiste en una liberación fuera de lo normal de la adrenalina en el torrente sanguíneo. Fuera de lo normal porqué el individuo comienza a secretar grandes cantidades de ese neurotransmisor por motivos que normalmente o en condiciones fisiológicas no debería hacerlo. Es decir, situaciones como comer, ponerse de pie, hacer ejercicios o pequeñas situaciones conflictivas llevan a descargas exageradas de la adrenalina como si el sujeto se encontrara frente a un depredador o en una situación de peligro. Varias causas determinan el stress desadaptado, tales como, las vivencias (pérdidas, exceso de trabajo, enfermedades crónicas, sufrimiento repetitivo, poco descanso, etc.), el genotipo del individuo (algunos podemos nacer con mayor sensibilidad para estresarnos y otros con más sensibilidad para deprimirnos), la supresión crónica del sueño por cualquier razón, etc. También nos estresamos si hay una situación de peligro pero si esta desaparece rapidamente entonces hablamos de stress adaptado. Siempre pongo el ejemplo de una planta principal que manda energía a un pueblo, que en el ejemplo sería la noradrenalina del A5. Si se agota esa planta principal de energía se prende la auxiliar que sería en el símil las glándulas suprarrenales que producen la adrenalina. Si se resuelve rápido o en pocas horas el problema de la planta principal, no se nota entonces la falta de energia por la falla que presentó la planta principal, pero si persiste la falla principal por varias semanas comienzan aparecer fallas de la planta auxiliar porqué no se da abasto para cubrir la demanda y se produce el caos. Así sucede cuando queda la persona respondiendo constantemente con adrenalina por situaciones intensas de stress.
Una de las principales consecuencias de la acción de la adrenalina en el ser humano es el insomnio y la mala calidad del sueño. El insomnio por lo que mencioné de la acción de la adrenalina en el área postrema donde activa el sistema de alerta o vigilia a pesar de querer dormir. Mala calidad del sueño porqué el stress BLOQUEA LA PRODUCCIÓN DE SUEÑO PROFUNDO Y AUMENTA EL SUEÑO SUPERFICIAL Y EL REM. Esto es importantísimo porqué queda el individuo durmiendo superficial por más tiempo de lo normal y ese sueño no es reparador, no descansan las neuronas de la vigilia, no se produce hormona de crecimiento, la persona se despierta con cualquier ruido porqué no está durmiendo profundo, el exceso de REM lo lleva a presentar pesadillas y levantarse continuamente durante la noche. La calidad del sueño es muy mala. Esto sucede porqué la naturaleza es muy sabia y perfecta. No permite que un animal duerma profundo cuando se encuentra en situación de stress prolongado. Estos datos están demostrados en experimentos en ratas y humanos. En situación de guerra donde bombardean las ciudades ningún mortal duerme profundo, tienen que dormir superficial para escapar o protegerse del bombardeo. Los venados, antílopes y ciervos duermen superficial por el peligro que viven en la selva de ser atacados por los depredadores, de manera que si les huele a tigre mientras duerman puedan despertarse y huir. 
Les explico la relación entre el stress y el insomnio debido a que el stress lamentablemente es la causa más frecuente de esta afección y vivimos en esta era moderna bajo un stress continuo que viene en avanzada sobre todo en los últimos 30 años. Las grandes ciudades, los problemas económicos, el trabajar y estudiar con pocas horas de sueño, las pérdidas de seres amados, las situaciones graves de familias con individuos discapacitados o consumidores de drogas, las sociedades con perfil comunitario de patriarcados/matriarcado donde se estresan padres e hijos, los primeros porqué asumen los problemas de los hijos y los segundos porqué no pueden enfrentar las situaciones porqué se acostumbraron a la relación de dependencia con los padres. Puedo mencionar muchas otras situaciones pero lo que quiero ejemplificar es que las situaciones estresantes que se hacen crónicas (de larga data) y no se resuelven producen stress y por lo tanto insomnio. Mi profesor de neuroquímica el Dr. Fuad Lechín empezaba sus clases magistrales diciendo: "Sin stress ni depresión no hay enfermedad". 
Voy a repetir hasta la saciedad lo siguiente: Las llamadas benzodiacepinas no sirven para tratar el insomnio. El tafil (alprazolam), Rivotril y clonax (clonazepam), ativan (lorazepam), valium (diazepam), doricum (midazolam), entre otros son adictivos, apagan todos los circuitos neuronales y lo más importante: BLOQUEAN AÚN MÁS EL SUEÑO PROFUNDO aumentando el superficial. Es decir empeoran la situación de stress inescapable. Estamos preparando una monografía sobre este tema que será publicada en un Journal Europeo este año sobre el peligro de las benzodiacepinas y porqué Inglaterra es el único país en el mundo que las tiene prohibidas. Le pido al lector que busque  en la Web donde actúan las benzodiacepinas para que entienda que estas medicinas son indicadas por los médicos porqué la industria farmaceútica se las impone con la anuencia y consentimiento de la FDA. Ambos a través de los congresos médicos promocionan sus uso solo por razones comerciales. Recomiendo la lectura de estos articulo donde se mencionan los efectos deletéreos de estas drogas:

"Peripheral blood immunological parameters in long-term benzodiazepine users." Lechin F, van der Dijs B, Jara H, Báez S, Lechin ME, Lechin AE, Orozco B, Rada I, León G, Jiménez V. Clin Neuropharmacology 17: 63-72, 1994.

"Benzodiazepines: Tolerability in elderly patients". (Review) Lechin F, van der Dijs B,Benaim M. Psychother Psychosom 65:171-182, 1996. 

"Dependence, Tolerance, and Addiction to Benzodiazepines: Clinical and Pharmacokinetic Considerations". Drug Metabolism Reviews 1978, Vol. 8, No. 1 , Pages 13-28 

Los nuevos medicamentos promocionados contra el insomnio, los llamados "inductores del sueño", análogos de las benzodiacepinas o hipnóticos de tercera generación,  son menos peligrosos porqué aparentemente no modifican la arquitectura del sueño (no alteran el sueño profundo) y no tienen la misma acción de las benzodiacepinas y tampoco son adictivas, pero como neurofarmacólogo no las indico debido a que tienen una acción agonista GABA. Todo medicamento que actúe imitando la acción GABA trae como consecuencia que se apaguen muchos neurocircuitos que a la larga pasan factura y yo siempre recomiendo aumentar el circuito que se encuentre disminuido y bajar solamente el que se encuentre hiperactivo. Estos medicamentos inductores del sueño son el Zolpidem, Zoplicona y Zoleplon. No estoy en contra de su uso como con las benzodiacepinas pero considero que si el paciente se encuentra en situación de stress, es esta afección la que debemos tratar.
Prefiero resolver la situación de stress aumentando los niveles de noradrenalina en el día y bajando los niveles de adrenalina cerca de la noche. La clonidina y la tizanidina disminuyen las descargas de adrenalina nocturna y por lo que expliqué anteriormente favorecen el sueño profundo. En casos severos de insomnio la levopromazina a microdosis de 6 a 12 mgrs por su efecto alfa 1 central favorece el sueño profundo. Si es utilizado con la clonidina sus efectos se potencian. Si se usan dosis más altas no se logra ese efecto. Existen otros medicamentos bastante seguros si se utilizan en dosis bajas para corregir las situaciones de stress. Son la mirtazapina a dosis de 15 mgrs (puede engordar si lo consume por más de 1 mes), Amitryptilina 12,5 mgrs, trazodone no más de 50 mgrs al día, mianserina 7,5 mgrs, Doxepin 10 mgrs y algunos inhibidores de la recaptación de serotonina pero siempre a dosis inferiores que las indicadas para los pacientes deprimidos. Lo ideal es hacer el diagnóstico (si es posible a través de la medición de los neurotransmisores en plasma)  e iniciar el tratamiento médico indicado según los resultados obtenidos. Recomiendo a los pacientes que vienen tomando Arginina que la consuman en el día y no en la noche debido a que bloquean el sueño REM. Recomiendo su uso ya que, se demostró que aumenta la noradrenalina central aparte de otras acciones como aumento de hormona de crecimiento y óxido nítrico. 

DEPRESIÓN E INSOMNIO

La depresión cursa con una deficiencia de serotonina central y un exceso de noradrenalina del núcleo A5. La deficiencia de serotonina está en íntima relación con la desaparición del sueño profundo. Sin serotonina no hay sueño profundo. Muchos pacientes mejoran del insomnio al aumentarle los niveles de serotonina central. En los pacientes deprimidos lo ideal para inducir el sueño es el trazodone a dosis de 50 mgrs al día o la mirtazapina 15 mgrs al día. Se deben evitar las benzodiacepinas por todo lo expuesto anteriormente. Muchos pacientes deprimidos responden muy bien cuando agregamos al tratamiento 5-HTP o tryptophano a dosis de 25 a 50 mgrs al día. Dosis más altas pueden producir efectos diferentes. En el tema escrito en este blog sobre la depresión puede encontrar más información.
Estamos a la orden para responder preguntas relacionadas con este tema.